عند محاولة فرض المعاهدة العراقية -البريطانية عام 1922م، وقفت المرجعية الدينية بقوة ضد هذه الاتفاقية التي كانت تكرّس الوصاية البريطانية على العراق. جاء موقف المرجعية كردّ فعل مباشر على تصريحات وزير المستعمرات البريطاني ونستون تشرشل، التي استهانت باستقلال العراق. استخدم العلماء، مثل الشيخ مهدي الخالصي، نفوذهم الروحي والسياسي لتأجيج الرأي العام وتحفيز الشعب على رفض المعاهدة.

أبرزت المرجعية أهمية الحفاظ على الوحدة الوطنية، وأشعلت الحراك الفكري والثقافي من خلال شخصيات مثل السيد هبة الدين الشهرستاني، الذي اعتبر المعاهدة مخالفة للدين الإسلامي، وقدم استقالته من منصب وزير المعارف كنوع من الاحتجاج.

رغم جهود المرجعية وتحركاتها الحكيمة للحفاظ على السلم العام وتجنب التصادم مع السلطات، إلا أن الحكومة العراقية وقعت تحت ضغط بريطاني كبير وصادقت على المعاهدة في أكتوبر 1922م. لكن هذه المقاومة مثلت درسًا في كيفية الدفاع عن سيادة البلاد من خلال التحشيد الشعبي، والنضج الفكري، والاستراتيجية الحكيمة في مواجهة التحديات.